Gonzalo López Sánchez (Reproducido).- La palabra «mutación» tiene unas connotaciones realmente inquietantes en el imaginario colectivo. Los superhéroes de Marvel se transforman y adquieren capacidades extraordinarias gracias a las mutaciones y en más de una película de serie B una mutación hace de un escualo o a una piraña corriente una perversa máquina de matar. En la película « Estallido», que fue asesorada por el reputado epidemiólogo W. Ian Lipkin, una mutación hace que el ébola comience a transmitirse por vía aérea y se convierta en un patógeno que solo se puede detener con una bomba nuclear.

La pandemia de la COVID-19 ha superado al argumento de cualquier película de catástrofes. Es, según los científicos Yong-Zhen Zhang y Edward C. Holmes, «la tormenta epidemiológica perfecta». El protagonista de esta historia es un virus minúsculo e insignificante, de nombre SARS-CoV-2, que parece proceder de murciélagos y al que la evolución le ha permitido ser muy contagioso entre personas y causarles neumonía. Esta «película» no se habría desarrollado si no fuera porque el virus apareció en el lugar perfecto (Wuhan, China, una gran ciudad y un nudo de comunicaciones) y en el momento perfecto (antes del Año Nuevo Chino). De esta manera, una entidad replicadora no viva, que no entiende de fronteras ni de rivalidades políticas, ha puesto contra las cuerdas a medio planeta en solo unas semanas. Mientras la civilización se repone y se prepara para devolver el golpe, es legítimo preguntarse si las mutaciones pueden hacer que este coronavirus se transforme y se haga más letal o más escurridizo ante una vacuna.

Las mutaciones son errores de copiado

El virólogo Nathan D. Grubaugh, investigador en la Escuela de Medicina de Yale (EE.UU.), publicó en febrero un artículo titulado «No deberíamos preocuparnos cuando un virus muta en una epidemia», en la revista « Nature Microbiology». En este artículo explica que las mutaciones raramente tienen un efecto importante en una epidemia y define estos cambios como «Una consecuencia inevitable de ser un virus». Esto suele ser especialmente cierto en el caso de virus cuyo material genético es el ARN (no el ADN, como los animales o las plantas), tal como pasa con el SARS-CoV-2.

«La mutación es un aspecto rutinario de la vida para un virus de ARN», escribe Grubaugh. Éstos son especialmente negligentes a la hora de hacer copias de su material genético, una operación necesaria para multiplicarse e infectar, por lo que van acumulando fallos, auténticas erratas en sus secuencias genéticas, a las que también podemos llamar mutaciones. Todo esto ocurre porque «emplean una polimerasa de ARN (una enzima que actúa como copiadora de material genético) intrínsecamente dada a cometer errores, con lo que sus genomas acumularán mutaciones en cada ciclo de copia», explica Grubaugh.

Las nubes de mutantes que nos infectan

Estas mutaciones tienen de su lado la fuerza de los números. Mientras que un humano necesita décadas y mucho esfuerzo para reproducirse, un virus puede multiplicarse en cuestión de horas y además puede replicarse miles de veces en cada célula de una persona infectada: en consecuencia, un mismo paciente no está infectado por un único virus, sino por muchas poblaciones distintas de virus, cada una con sus propias mutaciones.

«Un virus es en realidad una nube de mutantes», explica en este sentido Ignacio López-Goñi, catedrático de Micriobología de la Universidad de Navarra y autor de Microbioblog. «Tanto que se habla de cuasiespecies víricas, en vez de especies, para hablar de una población que comparte una secuencia consenso pero formada por distintos mutantes». De hecho, en el caso de infecciones duraderas, como las provocadas por el VIH, una misma persona puede ser infectada por «oleadas» de virus diferentes a medida que evolucionan dentro de su organismo.

Los virus no cambian tan rápido

Está claro que los virus tienen una capacidad incomparable de acumular mutaciones, pero esto no quiere decir que cambien tanto; suelen hacer falta años para que las mutaciones afecten a rasgos importantes de los virus. Los motivos son variados: «La mayoría de las mutaciones tienen un impacto negativo sobre alguna función del virus y acaban eliminadas por la selección natural», escribe Grumbaugh, lo que implica que desaparecen de la población porque adquirirlas es una desventaja. También pueden aparecer mutaciones que cambien la virulencia o la capacidad de transmisión del virus, pero según este investigador, «no se extenderán con mucha frecuencia a no ser que sean ventajosas».

Además, muchos de los rasgos de los virus, como el modo de transmisión, dependen de múltiples genes, así que es más improbable que cambios puntuales tengan un efecto beneficioso. Para que aparezcan ventajas hace falta que acumulen numerosas mutaciones y, por eso, «es raro ver virus que han cambiado en tiempos evolutivos cortos a pesar de tener altas tasas de mutación», en palabras de Nathan D. Grubaugh.

Las mutaciones no suelen aumentar la letalidad

Para nuestra tranquilidad, difícilmente estos cambios harán a los virus más letales, puesto que «La alta virulencia puede reducir la transmisibilidad del virus si el hospedador está demasiado enfermo», según este investigador. Es decir, si un virus deja a una persona moribunda o directamente fallecida, es muy probable que el patógeno deje menos descendientes capaces de seguir infectando.

Por eso, «Se suele ver todo lo contrario», dice José Antonio López Guerrero, virólogo y profesor de la Universidad Autónoma de Madrid. «Con el tiempo, los virus tienden adaptarse al hospedador y van perdiendo virulencia, porque no les interesa destruir a su hospedador. Así pasó con el virus de la gripe española o con la gripe de 2009». Un estudio subido recientemente al servidor « medRxiv» concluía que lo más probable es que el virus pierda severidad y se convierta en un patógeno estacional, recurrente cada invierno.

Por tanto, las diferentes tasas de letalidad que se están registrando en cada país «probablemente no están causadas por la existencia de cepas más o menos virulentas», según López Guerrero. «Este baile de cifras es artificial: depende de la profundidad de las pruebas de PCR y de diagnóstico (si no se conoce la mayoría de los casos, solo se cuentan los casos más graves, con lo que la letalidad parece más alta) y de factores sociales y sanitarios en cada país», prosigue.

¿Pueden las mutaciones afectar a una vacuna?

Dejando al margen la letalidad, a medida que el coronavirus se extiende, sigue evolucionando en cada célula, en cada persona y en cada país y va acumulando nuevas mutaciones. Por eso podría llegar un punto en que las vacunas dejasen de ser útiles para nuevas variantes del SARS-CoV-2.

«Indudablemente un virus que muta mucho podría dar problemas», indica José Antonio López.

«Pero éste no parece ser el caso del SARS-CoV-2, porque es bastante estable». Además, tal como explica, no solo hay decenas de candidatos a vacunas (se está trabajando en 41 de ellas), sino que también se busca diseñarlas para reconocer varias «dianas» de los virus y para generar una respuesta inmunitaria prolongada. Ignacio López-Goñi incide en que este coronavirus es menos variable que el virus de la gripe, «un campeón de la variabilidad» para el que se desarrollan nuevas vacunas cada temporada.

Holmes y Zhang recuerdan que este virus cuenta con una enzima con capacidad de corregir errores, compensando así su tendencia natural a copiar negligentemente el material genético. Por tanto, no hay pruebas de que el virus pueda sufrir «cambios radicales, como su transmisibilidad o virulencia, puesto que esos raramente cambian en la escala de una sola epidemia», escriben en un artículo publicado en « Cell».

En este sentido coincide Trevor Bredford, epidemiólogo en el Centro de Investigación Fred Hutchinson y profesor en la Universidad de Washington (EE.UU.). «Mi predicción es que deberíamos ver mutaciones ocasionales en la proteína S del SARS-CoV-2 (crucial para su capacidad de infectar) que le permitan escapar parcialmente de las vacunas o de la inmunidad de grupo, pero éste es un proceso que seguramente llevará años y no meses», tal como escribió en Twitter.

El «árbol genealógico del virus»

Aunque las mutaciones del SARS-CoV-2 no vayan a cambiar la letalidad o a alterar la eficacia de las vacunas, a corto plazo, hay muchos científicos colaborando y aprovechándose de las mutaciones para estudiar su evolución. Ya se ha registrado la existencia de «clústers» o grupos de virus en los países con distintas secuencias y se han secuenciado cientos de genomas.

La última actualización de la web Nexstrain, promovida entre otros por Trevor Bredford, muestra el conocimiento recabado sobre la filogenia del coronavirus desde su salida de China: algo así como un árbol genealógico donde se puede observar la historia de los contagios. Ya se han secuenciado 1.495 genomas procedentes de 48 países en seis continentes. Los últimos datos muestran que el virus se ha estado diseminando y mezclando por Europa en las últimas tres a cinco semanas.

Todo este trabajo permite estudiar, a nivel molecular, toda la historia del SARS-CoV-2: qué virus es, si es nuevo, cómo se transmite, cuál es su reservorio, qué factores provocaron su aparición, cómo evoluciona y cómo se adapta. Las técnicas de secuenciación de última generación, la publicación rápida de artículos y la colaboración internacional de científicos, compartiendo datos, permiten avanzar muy rápidamente en el conocimiento sobre el enemigo. Eso sí, para ser plenamente eficaces, estas técnicas tienen que combinarse con estudios epidemiológicos (que miden sobre el terreno cómo avanza la epidemia) y con análisis serológicos, masivos sondeos que rastrean la presencia de anticuerpos frente al virus para saber cuál es realmente la dispersión del virus.

¿Cómo son los mutantes del SARS-CoV-2?

En esta pandemia de récord la respuesta científica tambien ha sido de récord. Tan solo unos días después de que se detectase la epidemia, los científicos lograron una de las cosas más importantes en la respuesta ante estas situaciones: hacer el «retrato robot» del enemigo. El 5 de enero, gracias a las más avanzadas técnicas de secuenciación, científicos chinos obtuvieron el genoma completo del virus. Esto permitió averiguar quién era y de dónde venía, lo que es clave para comprender cómo se transmite o cómo infecta y para diseñar nuevos tratamientos y vacunas. De hecho, solo dos meses después de obtener su secuencia ya se están probando candidatos a vacunas, como el de la compañía Moderna, en pacientes voluntarios.

Gracias a esta secuencia, hoy se sabe que el SARS-CoV-2 es un coronavirus muy similar al que provocó la epidemia de 2003 (ahora llamado SARS-CoV-1) y que pertenece al género de los Betacoronavirus. Sin embargo, se ha averiguado que, gracias a una larga historia de mutaciones y de evolución este virus tiene modificada una proteína de su envuelta, la S, que le permite unirse a las células a las que va a atacar, y que la secuencia genética de ésta es un 28% diferente a la del primer coronavirus. También se ha descubierto una modificación en la secuencia de la proteína S que le permite unirse a la furina, una enzima de animales. Estos cambios, aparte de otros, han convertido al SARS-CoV-2 en un virus altamente peligroso, por su capacidad de transmitirse entre personas.

El misterioso origen del coronavirus

Los análisis también han permitido mostrar que el SARS-CoV-2 es similar a coronavirus que infectan a murciélagos y pangolines, lo que lleva a sospechar que proceda de los primeros y que los segundos sean hospedadores intermedios.

La acumulación de mutaciones detectada, implica, según escriben Edward C. Holmes y Yong-Zhen Zhang en su artículo de «Cell», «más de 20 años de evolución de secuencias». Es decir, el virus no mutó repentinamente, sino que la actual pandemia se gestó durante décadas en varios animales sin que lo detectáramos. Otra posibilidad que no se puede descartar es que el virus evolucionase hasta su versión actual transmitiéndose durante años entre personas, sin que lo detectáramos hasta diciembre de 2019, según discuten Holmes y Zhang.

Además, el genoma del SARS-CoV-2 y su historial de mutaciones están lejos de indicar que proceda de un laboratorio, como ha sostenido alguna teoría. Su secuencia se publicó rápidamente y ha sido investigada por científicos de todo el mundo que, además, han ido obteniendo nuevas secuencias a medida que la epidemia se extendía. Un artículo publicado la semana pasada en « Nature Medicine» repasaba las pruebas de que el mutante SARS-CoV-2 no ha sido fabricado por el humano: fundamentalmente los cambios que presenta no tienen nada que ver con lo predicho por los modelos y no se usan los sistemas enzimáticos que se conocen. «Los datos genéticos revelan irrefutablemente que SARS-CoV-2 no proviene de ningún “chasis” de virus usado previamente», escriben los autores de ese estudio.